MotoGP ist der Nachfolger der 500-cm³-Klasse. Die wichtigsten Motorradhersteller, eigentlich die vier großen japanischen Marken (Honda, Yamaha, Suzuki und Kawasaki), waren seit einiger Zeit der Ansicht, dass diese Klasse den kommerziellen Markt für Straßenmotorräder nicht gut widerspiegelte. In Absprache mit der organisierenden FIM wurde die Schaffung einer Viertaktklasse beschlossen, in der die Maschinen auf 990 cm³ begrenzt waren. Europäische Fabriken wie Ducati sowie einige kleinere Hersteller beschlossen ebenfalls, in dieser neuen Klasse anzutreten. Im Jahr 2001 fuhren die ersten MotoGP-Maschinen zusammen mit den 500-cm³-Zweitaktmaschinen in der letzten 500-cm³-Saison.

Das folgende Jahr war die erste vollständige MotoGP-Saison. Darüber hinaus wurde die Anzahl der Rennen pro Saison in der Saison 2007 auf 18 erhöht. Die einzige Rennstrecke, die seit dem Beginn des GP-Rennsports im Jahr 1949 dabei ist, ist der Circuit van Drenthe, wo die TT jeden letzten Samstag im Juni stattfand. Ab 2016 werden die Rennen sonntags ausgetragen.

Valentino Rossi wurde mit seiner permanenten Nummer 46 der erste Weltmeister in dieser Klasse und wiederholte dies in den folgenden drei Saisons. Vor Beginn der Saison 2004 wechselte er viel diskutiert von Honda zu Yamaha. Nicky Hayden gewann den Titel 2006 und Casey Stoner 2007. Weitere bekannte Fahrer sind Sete Gibernau, Marco Melandri, Dani Pedrosa, Marc Marquez und Jorge Lorenzo.