MotoGP is de opvolger van de 500cc-klasse. De belangrijkste motorfabrikanten, eigenlijk de vier grote Japanse merken (Honda, Yamaha, Suzuki en Kawasaki), vonden deze klasse al een tijdje geen goede afspiegeling van de commerciële markt voor straatmotoren. In overleg met de organiserende FIM werd besloten om een ​​viertaktklasse te creëren waarin de machines beperkt werden tot 990 cc. Ook Europese fabrieken zoals Ducati besloten om in deze nieuwe klasse te stappen, samen met enkele kleinere fabrikanten. In 2001 werden de eerste MotoGP-machines samen met de 500cc-tweetaktmachines geracet in het laatste 500cc-seizoen.

Het jaar daarop was het eerste volledige MotoGP-seizoen. Daarnaast werd het aantal races per seizoen in het seizoen 2007 uitgebreid naar 18. Het enige circuit dat sinds het begin van de GP-races in 1949 betrokken is, is het Circuit van Drenthe, waar elke laatste zaterdag in juni de TT werd gehouden. Vanaf 2016 wordt de race op zondag verreden.

Valentino Rossi, rijdend met zijn vaste nummer 46, werd de eerste wereldkampioen in deze klasse en herhaalde dit in de volgende drie seizoenen. Voor de start van het seizoen 2004 maakte hij een veelbesproken overstap van Honda naar Yamaha. Nicky Hayden won de titel in 2006 en Casey Stoner in 2007. Andere bekende rijders zijn onder andere Sete Gibernau, Marco Melandri, Dani Pedrosa, Marc Marquez en Jorge Lorenzo.